NARCOLEPSIA

Claudio Sergio Podestá.

Médico Neurólogo.

Especialista en Medicina del Sueño.

La narcolepsia es una enfermedad caracterizada por claros signos y síntomas cardinales cuya descripción data ya de más de cien años (1), sin embargo, aún hoy, en todo el mundo, sigue siendo infradiagnosticada.

Suele iniciarse alrededor de la segunda década de la vida y afecta a los dos sexos por igual.

Las manifestaciones clínicas son la excesiva somnolencia diurna con ataques de sueño irresistibles, la cataplexia, las alucinaciones hipnagógicas o hipnopómpicas y la parálisis del sueño. Es necesario mencionar que esta tétrada se observa sólo en un tercio de los pacientes, siendo más frecuentes las formas de presentación incompleta o evolutiva.

La narcolepsia es una afección en la cual se hereda la predisposición a adquirirla, es de evolución crónica y según la severidad puede llegar a ser discapacitante mientras no se establezca el adecuado tratamiento.

Desde la década del ochenta, los estudios sobre el sistema HLA han permitido contar con mayores herramientas diagnósticas, ya que un alto porcentaje de pacientes narcolépticos comparten una tipificación específica de alelos.

En la actualidad el tratamiento es sintomático tanto para la hipersomnia como para la cataplexia, pero recientes investigaciones en el campo de las orexinas e hipocretinas permiten visualizar una futura terapéutica etiológica.

La narcolepsia tiene una prevalencia del orden del 0.6 al 1.2/mil en la población general (2,3). En el gráfico al pie, se compara su frecuencia con otras afecciones de índole neurológica a fin de demostrar el desconocimiento sobre la afección. Tiene casi la misma prevalencia que la Esclerosis Múltiple y es mucho más frecuente que la Miastenia Gravis y la Esclerosis Lateral Amiotrófica, entidades rara vez ausentes en diagnósticos diferenciales.

Figura 1: Narcolepsia (prevalencia comparada /00000). Billiard, 1989 (2).

El inicio de síntomas suele ocurrir en la pubertad y la adolescencia, en ocasiones, en segunda infancia. Se observa una distribución de tipo bimodal (2), con mayor frecuencia en la segunda década de la vida y en menor medida, alrededor de la cuarta.

Los pacientes narcolépticos pasan un extenso período de tiempo entre la aparición de los síntomas y el diagnóstico de certeza siendo en las series estudiadas más numerosas, mayor a los diez años (4). Razón de ello en parte, es que la excesiva somnolencia diurna no suele ser tomada por los pacientes como un síntoma, retrasando entonces la consulta médica. Por otra parte, la hipersomnia es no pocas veces atribuída a depresión o trastornos digestivos y los episodios de cataplexia no es inhabitual que sean interpretados erróneamente como crisis epilépticas.

Nuestra casuística (5) de poco más de cien pacientes diagnosticados a lo largo de los dieciocho años de existencia del laboratorio en la Institución, muestra, en primera instancia la baja proporción de sujetos narcolépticos estudiados, habiéndose evaluado en la actualidad más de 10000 pacientes por diversas patologías. En segundo lugar la edad de inicio de síntomas tiene una distribución predominantemente unimodal, con un pico manifiesto en la segunda década de la vida.

A) Figura 2: Edad de aparición de los primeros síntomas

B) Figura 3: Latencia de diagnóstico (en años) .

(Casuística personal)

El análisis de la latencia de diagnóstico mostró una duración media de veinticuatro años, con rangos de entre uno y cincuenta y nueve años. Hechos anecdóticos sirvan como referencia, tales como el de dos pacientes cuyo motivo de consulta fue el insomnio y no la hipersomnia, o que gran parte de ellos habían recibido en algún momento de su evolución medicación antidepresiva y/o antiepiléptica, o el caso de dos mujeres que habían sido sometidas a colecistectomías habiéndose supuesto que afecciones digestivas eran las responsables de su exceso de sueño.

Cuadro Clínico

La excesiva somnolencia diurna que aqueja a éstos pacientes, de distinta severidad (en ocasiones discapacitante), interfiere con sus actividades diarias y se ve agravada en el curso de la jornada por la intrusión de irresistibles ataques de sueño en las circunstancias más inverosímiles.

La cataplexia, es un síntoma que en ocasiones puede estar ausente al inicio de la afección, y consiste en la súbita pérdida del tono muscular a la que el paciente asiste con plena conciencia. Puede ser generalizada involucrando a todo el cuerpo (con la consecuente caída del sujeto) o parcial, limitándose a una breve disartria, a la atonía cefálica o de algún miembro. Una observación a tener presente, es que la cataplexia se desencadena frente a estímulos que provoquen emoción o sorpresa en el individuo. Se ha puesto en evidencia un aumento de receptores dopaminérgicos D2 y de receptores adrenérgicos Alfa-1-b en la amígdala (6,7), un incremento de receptores muscarínicos M2 en la formación reticulada pontina (8) y de receptores Alfa-2 adrenérgicos en el Locus Coeruleus (9). La estimulación del sistema límbico por la emoción o la sorpresa y su impacto sobre las estructuras del tronco cerebral, explicarían la atonía que caracteriza a la cataplexia.

Existen otros síntomas, más inconstantes tanto en su presentación como en su persistencia tales como las alucinaciones hipnagógicas y la parálisis del sueño. Ambos pueden aparecer y desaparecer en el curso de la evolución y, de presentarse, se los observa en los períodos transicionales entre vigilia y sueño o viceversa. La cataplexia, las alucinaciones y la parálisis del sueño, son equivalentes de Sueño REM que se incorporan en forma inesperada durante la vigilia. Los episodios alucinatorios son en mayor medida de tipo visual, tal como una invasión onírica, aunque los pacientes también describen en menor medida eventos de tipo auditivo y somestésico. La parálisis del sueño, que se explica por una súbita inhibición de la motoneurona Alfa, es descripta por ellos como una experiencia sumamente angustiante, ya que en plena conciencia de estar despiertos, solo existe posibilidad de respirar y de mover la musculatura extraocular.

Existen otras anomalías frecuentes de observar. Contrariamente a lo que podría suponerse, los pacientes narcolépticos tienen un sueño nocturno de mala calidad, de tipo fragmentado e inestable, con numerosos microdespertares y pasajes a etapas de sueño superficial, hecho corroborado en los hipnogramas que evocan sus noches en el Laboratorio de Sueño. Es dable observar también en su evolución, episodios de pesadillas recurrentes y de conductas motoras estereotipadas y bizarras durante la noche (eventos de “Sueño REM sin atonía”).

Diagnóstico

El diagnóstico es fundamentalmente clínico ya que la sintomatología es categórica. La anamnesis debe hacer hincapié en las características de la hipersomnia -síntoma capital- su momento de aparición, su evolución y sus fluctuaciones. La sospecha ante un interrogatorio dirigido debe inducir al médico a la confirmación de la enfermedad.

La confección del paciente de agendas prolongadas, durante quince días o un mes permite conocer sus hábitos de sueño, su ritmicidad, el número de despertares nocturnos, su estimación subjetiva de la calidad de su dormir. Luego, la exploración en el laboratorio de sueño muestra objetivamente su sueño nocturno y determina el grado de somnolencia diurna.

La polisomnografía durante el curso de una noche permite descartar otras anomalías que por fragmentar la continuidad del sueño, provocan hipersomnia (síndrome de apneas del sueño, síndrome de movimientos periódicos de miembros inferiores, disturbios de los ritmos circadianos, etc.).

Durante la mañana y la tarde posteriores, el paciente permanece en su habitación y se le efectúa un Test Múltiple de Latencias del Sueño (MSLT), metodología que a través de cinco siestas regladas, permite definir la severidad de la hipersomnia, evaluar la aparición de episodios de Sueño REM durante el día y el reporte de actividad onírica. En los niños, ante la imposibilidad que puede presentarse para sistematizar las siestas del test de latencias, pueden efectuarse registros prolongados de hasta veinticuatro horas en los cuales se analiza luego la intrusión de los episodios de Sueño REM durante los períodos de vigilia.

Finalmente, la tipificación de antígenos HLA Grupo II por serología y PCR, confirma la enfermedad si los datos polisomnográficos y el MSLT no fueran concluyentes.

Etiología

La predisposición a adquirir narcolepsia es de tipo genético pero su desencadenamiento parece depender de múltiples factores. El 95% de los pacientes que presentan cataplexia comparten un alelo específico HLA del Grupo II (DQB1*0602), sin embargo este aparece también en la población general en una frecuencia no desestimada del 12 al 35% (10). Recientes observaciones han puesto un manto de duda de que su sola presencia sea condición necesaria y suficiente para desarrollar la afección. En primera instancia, rara vez la enfermedad es transmitida de generación en generación; luego, en el caso de gemelos homocigotas generalmente sólo uno suele ser el afectado (la comparten ambos en una proporción del 25 al 30%). Asimismo, se han hecho especulaciones sobre si la narcolepsia podría responder a una naturaleza autoinmune ya que se la ha encontrado asociada por ejemplo, a Esclerosis Múltiple (contamos con un paciente de tales características en nuestra casuística). Si bien no existen directas evidencias, algunos autores manejan la hipótesis de que las neuronas hipocretínicas podrían ser el blanco de algún proceso de este tipo, llevando por ende a la destrucción celular (11).

En la bibliografía se cita también el papel de factores exógenos en su determinismo, tales como súbitos cambios en los hábitos de sueño/vigilia, stress, enfermedades o duelos (12).

Narcolepsia e hipocretinas

Los hallazgos más relevantes en relación a la fisiopatología de la narcolepsia son de reciente referencia y han partido de la investigación básica sobre el modelo canino (en el cual es factible provocar episodios de cataplexia similares a los del ser humano). A lo largo de los años, se han cruzado generaciones de Labrador, Pinscher y Beagle a fin de estudiar la anomalía. La narcolepsia canina autosómica recesiva se ha visto ligada al gen canarc-1 (homólogo al humano pero ubicado en distinto gen). Un reciente desarrollo en la patogénesis de la narcolepsia es la identificación de una anormalidad en un receptor de hipocretina (Hcrtr2) en el modelo canino.

Las hipocretinas son neuropéptidos hipotalámicos, y la reducción de sus niveles (o su ausencia), explicarían tanto la excesiva somnolencia diurna como la cataplexia.

La hipersomnia sería consecuencia del cese, por un lado de la inhibición que la hipocretina provoca sobre los sistemas hipnogénicos del encéfalo basal, y por otro, de la estimulación que genera sobre los mecanismos del despertar colinérgicos y monoaminérgicos.

Las motoneuronas periféricas, que reciben estímulos inhibitorios (glicina) y excitatorios (norepinefrina y serotonina) se verían afectadas ante la falta de hipocretina ya que quedarían liberados los primeros y ausentes los segundos, hecho que explicaría la cataplexia.

Manipulaciones genéticas en el ratón tendientes a impedir la síntesis de hipocretina determinaron episodios de hipersomnia y cataplexia similares a los observados en la narcolepsia humana. Observaciones análogas han sido reportadas recientemente en el humano, obteniéndose dosajes indetectables de hipocretina en LCR de pacientes narcolépticos (13). Análisis anatomopatológicos avalan tal presunción, ya que se ha observado una significativa reducción de células hipocretínicas en hipotálamo dorsomedial con el consecuente incremento de la gliosis reaccional (14).

Figura 4: Reducción de células hipocretínicas en

el hipotálamo dorsomedial, en narcolepsia humana (14).

Figura 5: Gliosis de hipotálamo y tálamo en

pacientes narcolépticos y testigos normales (14).

Variantes clínicas

En algunos pacientes, el cuadro clínico y la evaluación en el laboratorio de sueño confirma la presencia de narcolepsia, pero no se encuentra entre sus antecedentes la aparición de episodios de cataplexia, hecho que no quita que en su evolución puedan llegar a desarrollarla.

Existen formas asociadas, sobre todo a movimientos periódicos de miembros inferiores y al síndrome de apneas obstructivas del sueño.

Las formas sintomáticas son de rara presentación. Ciertos tumores del tronco encefálico, severos traumatismos craneanos, encefalitis o isquemias cerebrales han sido reportadas, entre otras causas como responsables de narcolepsia (15,16). En nuestra casuística contamos con tres pacientes portadores de narcolepsia sintomática, uno de ellos con una severa atrofia post-traumática pedúnculopontina y cerebelosa.

Figs. 6 y 7: Narcolepsia post-traumática (caso personal), nótese la atrofia cerebelosa y pedunculopontina (17).

Tratamiento

La terapéutica de la narcolepsia actualmente permanece en el campo sintomático. El tratamiento es dual, por un lado se utilizan medidas de higiene de sueño y en ocasiones, cuando estas no son suficientes, se emplean fármacos. Se tratan por separado la hipersomnia, la cataplexia y la estabilización del sueño nocturno.

Las primeras medidas a tener en cuenta son las concernientes a la higiene del sueño nocturno (horas regulares de acostarse y levantarse) y la indicación de siestas breves, de no más de veinte miutos durante el día (que permiten recuperar niveles adecuados de vigilia). En muchas ocasiones, sea por impedimentos (laborales o sociales) de efectuar siestas, o por la excesiva hipersomnia, debe utilizarse la medicación estimulante. Actualmente tienden a dejarse de lado los derivados anfetamínicos (Pemolina y Metilfenidato) en pos de la utilización del Modafinil. Este, cuyo mecanismo de acción aún permanece incierto, parecería estimular la secreción de hipocretinas (18) y se lo utiliza en dosis no mayores a 600mg/día.

Cuando la cataplexia es un síntoma que afecta fuertemente al paciente, la utilización de antidepresivos (Clomipramina, Viloxazina, Fluoxetina) tiende a reducir el número de episodios.

La inestabilidad del sueño nocturno, caracterizada por un sueño fragmentado, es un observable a lo largo de toda la evolución de la enfermedad y el uso de benzodiacepinas es una de las indicaciones con la finalidad de mitigarla.

Conclusiones

La narcolepsia no es una afección infrecuente y es la enfermedad del sueño y la vigilia que provoca la más severa hipersomnia. Lamentablemente, como fue ya mencionado, su presencia no siempre está presente dentro de los diagnósticos diferenciales en la práctica clínica, a pesar de contar con signos y síntomas inequívocos.

Si bien actualmente el tratamiento es condicionado y tiene limitaciones, la ligazón con el sistema HLA y los hallazgos sobre la disfunción de mecanismos de orexinas permitirá en un futuro no muy lejano, la producción de hipocretinas sintéticas a fin de transformar un tratamiento sintomático en etiológico.

Quedará pendiente investigar el porqué se ven afectadas las neuronas hipocretínicas hipotalámicas y explicar la incidencia de los factores exógenos en el desencadenamiemto de la enfermedad.

Bibliografía

1) Gelineau J. De la narcolepsie. Gaz. des Hopitaux, Paris, 53: 626-628;55: 635-637, 1880.

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3) Guilleminault C, Agnanos A.: Narcolepsy. En Principles and Practice of Sleep Medicine. Ed: Kryger MH, Roth T, Dement W. WB Saunders Company, 2000: 676-686.

4) Alíala SL. Life effects of narcolepsy:measures of negative impact, social support d psychological well-being. Loss Grieff and Care, 5, 1-22, 1992

5) Podestá C, Calderón C, Carrara G. Narcolepsia, Actas del VIII Congreso Latinoamericano de Medicina del Sueño, Buenos Aires, Noviembre, 1998.

6) Bowersox SS et al. Brain dopamine receptor levels elevated in canine narcolepsy. Brain Res., 403, 44-48, 1987.

7) Mignot E., et al. Evidence for multiple (3H)-prazosin binding sites in canine brain membranes. Brain Res., 486, 56-66, 1989a.

8 ) Kilduff TS et al., Muscarinic cholinergic receptors and the canine model of narcolepsy. Sleep, 9, 102-106, 1986.

9) Fruhstorfer B. Et al. Canine narcolepsy is associated with a elevated number of alfa-2 receptors in the locus coeruleus. Brain Res., 500, 209-214, 1989.

10) Mignot E. et al. DQB1*0602 and DQA1*0102 (DQ1) are better markers than DR2 for narcolepsy in caucasians and black Americans. Sleep, 17, S60-S67, 1994.

11) Peyron C et al.

A mutation in a case of early onset narcolepsy and a generalized absence of hypocretin peptides in human narcoleptic brains. Nat Med.2000Sep;6(9):991-7.

12) Orellana C, Villemin E, Tafti M, Carlander B, Besset A, Billiard M. Life events in the year preceding the onset of narcolepsy. Sleep, 17 S50-S53, 1994.

13) Nishino S, Ripley B, Overeem S, Lammers GJ, Mignot E. Hypocretin (orexin) deficiency in human narcolepsy. Lancet 2000 Jan 1;355(9197):39-40

14) Thannickal T, Moore R, Nienhuis R, Ramanathan L, Gulyani S, Aldrich M, Cornford M, Siegel J. Reduced Number of Hypocretin Neurons in Human Narcolepsy. Neuron, Vol. 27, 469–474, September, 2000.

15) Autret A et al. Symptomatic narcolepsies. Sleep, 17, S21-S24, 1994.

16) Bonduelle M, Degos C. Symptomatic narcolepsies: a critical study. En: Narcolepsy. Ed: Guilleminault C, Dement P, Passouant P. Spectrum, New York, 1976:313-332.

17) Podestá C, Massaro M, Mazzola ME. Symptomatic Narcolepsy. Actas de Fisiología “2001 Sleep Odyssey Congress”, Punta del Este, Uruguay, 2001: 232.

18) Chemelli MR et al. Narcolepsy in orexin knockout mice: molecular genetics of sleep regulation. Cell 1999 Aug 20;98(4):437-51.

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